Belajar Farmakologi : Aldosteron dan DHEA

Aldosteron adalah hormon steroid yang disintesis oleh adrenal korteks. Aldosteron diekskresikan ke darah dan ditransportasi pada protein pembawa ke target tujuannya.Regulasi level Na dalam darah menjadi salah satu jalur endokrin yang cukup rumit didalam tubuh. Reabsorpsi Na pada tubulus distal dan tubulus pengumpul pada ginjal diregulasi oleh hormon aldosterone.

Karakteristik Aldosteron

Tempat aksi utama dari aldosteron adalah tubulus distal dan sebagian dari tubulus pengumpul. Target utama dari aldosteron adalah Principal Cell, atau P cell. Principal cell mengatur transport polarisasi sel epitelial, dengan pompa Na-K-ATPase pada membran basolateral, dan beberapa kanal serta transporter pada membran apikal. Pada P cell, membran apikal berisi kanal Na (disebut EnaC, untuk kanal epitel Na) dan untuk K (disebut ROMK (renal outer medulla K channel).

Mekanisme Aldosteron dalam P Cell

Aldosterone memasuki P cell dengan difusi. Ketika didalam, dikombinasikan dengan reseptor sitoplasmik. Dalam fase respon tahap awal, kanal Na dan K apikal meningkatkan waktu pembukaannya dibawah pengaruh sinyal molekul. Seiring dengan peningkatan level intraselular Na, pompa Na-K-ATP ase semakin dipercepat, membawa Na sitoplasmik kedalam ECF dan membawa K dari ECF ke P cell. Hasilnya adalah peningkatan reabsorpsi Na dan sekresi K secara cepat yang tidak membutuhkan sintesis kanal baru atau protein ATPase.  Pada fase lebih lambat dari aksi alodsteron, kanal dan pompa yang baru disintesis dimasukan dalam membran sel epitelial.

Terdapat 2 stimulus primer yang mengkontrol sekresi aldosteron dari adrenal korteks, yaitu peningkatan konsentrasi K ekstraseluler dan penurunan tekanan darah. Peningkatan konsentrasi K dan pengeluaran aldosteron dari adrenal korteks merupakan refleks untuk memproteksi tubuh dari kondisi hiperkalemia. Pengurangan tekanan darah merangsang jalur kompleks yang menghasilkan pelepasan hormon angiotensin II, yang menstimulasi sekresi aldosteron.

Dua faktor tambahan yang memodulasi pelepasan aldosteron pada status patologinya, yaitu peningkatan osmolaritas ECF dan pengurangan plasma Na dalam skala besar (10-20 mEq/L) secara abnormal.

Gambar 3. Renin Angiotensin Aldosterone System

Sistem RAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System) :

  • Ginjal mensekresikan renin sebagai respon pada penurunan NaCl, Volume ECF, dan tekanan darah
  • Renin mengaktifkan angiotensinogen (sebuah protein plasma yang diproduksi di hati) menjadi angiotensinogen I.
  • Angiotensinogen diubah menjadi angiotensinogen II oleh Angiotensin Converting Enzyme (ACE) yang diproduksi di paru-paru.
  • Angiotensinogen II menstimulasi adrenal cortex untuk mensekresikan hormon aldosterone, yang menstimulasi reabsorpsi Na di ginjal
  • Retensi Na menghasilkan efek osmosis yang menahan H20 pada ECF. Na dan H2O membantu mengembalikan ke keadaan normal.

Hipersekresi Aldosterone dibagi menjadi 2 :

  1. Conn’s Syndrome merupakan hiperaldosteronisme primer yang disebabkan kerusakan dari adrenal korteks;
  2. Hiperaldosteronisme sekunder yang disebabkan oleh pengaruh lain selain adrenal korteks.

Terapi : Spironolakton sebagai diuretik anti aldosterone

Spironolakton digunakan sebagai terapi pertama pada pasien dengan hipersekresi aldosterone dalam dosis 25-400 mg per hari. Spironolakton merupakan antagonis reseptor mineralokortikoid kompetitif. Spironolakton juga berperan sebagai antagonis dari reseptor androgen, antagonis lemah dari reseptor glukokortikoid, dan agonis dari reseptor progesteron.

Addison’s Disease merupakan penyakit insufisiensi adrenal yang paling sering muncul karena kerusakan dari semua bagian adrenal cortex. Pasien addison’s disease yang mempunyai defisiensi terhadap aldosteron memiliki karakteristik :

  • Retensi kalium (Hiperkalemia)
  • Deplesi natrium (Hiponatremia) yang dapat mempengaruhi cardiac rithym, menurunkan volume ECF, sehingga menyebabkan penurunan tekanan darah.

Pada primary adrenal insufficiency dapat menggunakan fludrocortisone dosis 100-150 ug. Kekuatan terapi dievaluasi menggunakan pengukuran tekanan darah (saat duduk dan berdiri) untuk mendeteksi postural drop yang mengindikasikan hipovolemia. Sebagai tambahan, serum natrium dan kalium serta renin plasma dimonitoring. Renin level harus berada diatas kondisi normal.

DHEA (Dehidroepiandrosteron)

DHEA (Dehidroepiandrosteron) merupakan steroid endogen yang disekresi oleh kelenjar adrenal cortex sebagai prekursor dari hormon androgen dan estrogen

Pada kondisi normal, androgen adrenal dan estrogen tidak sepenuhnya cukup dan kuat untuk merangsang efek maskulin dan feminin, pada pria dan wanita. Satu-satunya hormon seks yang berperan untuk merangsang hal tersebut adalah androgen dehydroepiandrosterone (DHEA).


 Adrenal androgen tidak menunjukkan kondisi fisiologis yang signifikan pada wanita, yang mempunyai sangat sedikit hormon androgen., Androgen adrenal mengatur proses androgen-dependent pada wanita, contohnya pertumbuhan bulu kemaluan dan bulu ketiak, merangsang pubersitas, dan perkembangan serta pemeliharaan dorongan seks pada wanita.

Sintesis Steroid dari Kole sterol

Kolesterol dikonversi P450scc atau P45011A1 menjadi pregnenolon, kemudian dikonversi lebih lanjut oleh 3β-HSD menjadi progesteron, lalu dikonversi oleh P450C17 menjadi adion. Pregnenolon juga dapat dikonversi langsung oleh P450C17 melalui proses hidroksilasi menjadi DHEA. DHEA kemudian disekresi dari zona retikularis pada korteks adrenal di bawah regulasi hormon ACTH. Setelah disintesis, kelebihan DHEA disimpan pada sirkulasi tubuh dalam bentuk sulfat hidrofilik, DHEA 3β-sulfat (DHEA-S). Sekresi DHEA berawal dari pubertas dan mencapai puncak pada usia 25-30. Sekresi DHEA secara perlahan menurun hingga usia 60, dengan konsentrasi pada plasma kurang dari 15% dari peak level nya.

Karakteristik hipersekresi dari DHEA pada wanita dewasa antara lain tumbuhnya rambut/ bulu halus seperti karakteristik pria (contoh : janggut, kumis), suara yang lebih dalam, payudara kecil dan lebih berotot, serta gangguan menstruasi akibat supresi androgen. Sedangkan karakteristik hipersekresi dari DHEA pada bayi perempuan yang baru lahir adalah perkembangan genital luar yang mirip dengan pria, yaitu pembesaran klitoris akibat pengaruh androgen, yang merupakan penyebab utama kondisi pseudohermafrodit. Pseudohermafrodit pada wanita adalah kondisi ketika secara genetik seseorang merupakan wanita dengan adanya ovari, namun bagian luar genital terlihat seperti pria.

Pada pria prepubertal, kelebihan sekresi DHEA ditandai dengan munculnya karakteristik seksual sekunder lebih awal (prematur) contohnya pertumbuhan jenggot, suara yang lebih berat, pembesaran penis, dan libido yang meningkat. Kondisi ini dinamakan precocious pseudopuberty. Namun pada pria dewasa, kelebihan DHEA tidak terlalu tampak dari luar. Terapi yang digunakan pada hipersekresi dari DHEA adalah penggunaan spironolakton pada pasien dewasa, dengan monitor kadar DHEA dan DHEAS.

Pada pasien dengan hiposekresi DHEA , pilihan terapi untuk pasien dengan insufisiensi androgen adalah pemberian adrenal androgen replacement. Adrenal androgen replacement dapat diberikan dengan pemberian 25-50 mg DHEA. Treatment di monitor dengan mengukur DHEAS dan androstenedione 24 jam setelah dosis DHEA terakhir.

Sumber tulisan :

Dipiro, et al.,2009. Pharmacoteraphy Handbook seventh edition. New York : McGraw Hill.

Goodman, Louis S, Alfred Gilman, 2011. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill Medical.

Robbins et al., 2005. Pathologic Base of Disease 7th edition. Elsevier Saunders : Philadelphia.

Sherwood, Lauralee. 2012. Human Physiology : from cells to system. Brooks/cole : USA.

Silverthorn et al., 2013. Human Physiology an Integrated Approach 6th edition. Pearson: USA

Comments

  1. Waaaa…
    Senangnya bisa belajar mengenai Aldosteron dari perspektif seorang pharmacist.
    Terima kasih sudah berbagi, Kakak.

    1. deantari says:

      Sama-sama, senang bisa berbagi ilmu 😊🙏

Leave a Reply to deantari Cancel reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *